스트레스는 정신 건강과 직접적인 관련이 있다. 개인은 상호 연결된 신경 내분비 회로를 활성화하여 잠재적으로 건강을 위협하는 신체적, 정신적 스트레스에 반응한다. 이 반응은 신체가 도전에 직면하고 처리하여 항상성 평형을 다시 수립할 수 있도록 한다. 스트레스 지속 시간이 너무 길면 잘 대처하지 못하고 신경 내분비 매개변수는 계속 변경되어 질병이 발생할 수 있다. 스트레스에는 물리적(객관적) 요소와 심리적(주관적) 요소가 모두 있다는 것은 분명하며, Koolhaas와 그의 동료들은 후자는 예측 가능성과 통제 가능성에 대한 개인의 인식에 따라 달라진다고 설명했다.
스트레스 화학 물질이 정신 질환을 유발하는 메커니즘은 대부분 밝혀지지 않았다. 이 분야의 연구는 만성 스트레스의 영향을 받는 여러 개의 독립적이지만 종종 상호 연결된 생화학적 경로가 어떻게 이 질병을 촉진하는지 정의하기 시작했다. Ota와 동료들은 만성 스트레스에 의해 유발되는 분자적 메커니즘을 식별했으며 이는 특정 뇌 영역의 신경 세포 위축에 기여한다. 이는 일반적으로 우울증 환자에게서 관찰되는 이상 현상이며 우울증의 원인과는 무관하다. 그들은 스트레스로 인한 부신(HPA) 축의 과활성화로 인해 지속적으로 높은 수준의 글루코코르티코이드(GC)가 장기간 스트레스를 받는 설치류의 전두엽 피질(PFC)에서 REDD1의 생성을 자극한다는 것을 관찰했다. REDD1은 일반적으로 대부분의 조직에서 에너지 스트레스, 저산소증, DNA 손상에 이르기까지 다양한 스트레스 요인에 의해 유도되며, kinase mTORC1을 억제하여 표적의 인산화 상태와 기능을 변경한다. 뇌에서 mTORC1 신호 전달에 대한 REDD1의 간섭은 궁극적으로 신경 단백질 합성, 척추 형성 및 시냅스 가소성에 영향을 미친다. mTORC1의 억제는 시냅스 손상에 중요하며 만성 스트레스에 의해 켜지는 분자 경로의 중심 종착점으로 보인다. 만성 스트레스에 대한 반응으로 brain-derived neurotrophic factor의 수치가 감소하면 mTORC1의 기능이 중단된다. 스트레스에 의해 유도되는 염증성 사이토카인 또한 만성 스트레스 관련 우울증 발병에 관여한다. 일반적으로 해로운 요인에 의해 유발되는 급성기 반응은 신체 활동 감소, 피로, 졸음, 기분 및 인지 변화와 같은 우울증 장애의 전형적인 증상과 유사한 증상을 포함하는 소위 병적 행동을 의미한다. 이 적응 반응은 사이토카인에 의해 조정되며, 에너지를 절약하기 위해 개인을 정상적인 활동에서 돌리고, 따라서 도전에 대한 반응과 이후의 회복을 용이하게 하는 것을 의미한다. 장기간의 스트레스로 인해 발생할 수 있는 만성 염증의 경우, 뇌에서 지속되는 사이토카인 신호 전달은 병적 행동의 해결을 방해하여 결과적으로 우울증으로 악화될 수 있다. 사이토카인으로 유발된 우울증의 근저에 있는 생화학적 메커니즘은 잘 정의되어 있지 않지만 세로토닌과 글루타메르그 전달의 변화와 GC 저항의 유도를 포함할 수 있다.
관련 경로 중 하나는 세로토닌의 전구체인 트립토판(Trp)을 키누레닌(Kyn)으로 산화시켜 뇌에서 여러 신경 활성 분자를 생성한다. tryptophan 2,3-dioxygenase와 indoleamine 2,3-dioxygenase는 각각 간과 간 외에서 Kyn 경로를 촉발하며, 둘 다 만성 스트레스에 의해 활성화될 수 있다. Tryptophan 2,3 dioxygenase는 실제로 GC와 반응하는 반면, indoleamine 2,3-dioxygenase는 염증성 사이토카인에 의해 유도된다. Kyn 경로는 뇌의 세로토닌 수치와 세로토닌 전달 및 그 기분과 행동 효과에 영향을 미칠 뿐만 아니라 신경 염증 특성을 갖는 Trp 대사 산물의 생성을 담당하거나 뇌의 글루타메르그성 신경 전달에 긍정적 또는 부정적으로 영향을 미칠 수 있다. 이는 반응성 산소종 및 염증 유도제인 3 hydroxykynurenine과 N-methyl-D-aspartate receptor 작용제인 quinolinic acid의 생성을 선호하는 경로의 변화가 항산화제이자 N-methyl-D-aspartate receptor 억제제인 kynurenic acid보다 우울증을 촉진할 수 있다는 것을 의미한다.
이외에도 세로토닌은 기분, 수면, 식욕 충동 조절에 관여하며 세로토닌 부족은 우울증과 불안 장애와 관련이 있다. 도파민은 보상 시스템, 동기부여, 기쁨, 운동 조절에 관여하며, 도파민 불균형은 조현병, ADHD 및 파킨슨병과 관련이 있다. 또한 도파민은 중독성 행동에서도 중요한 역할을 한다. 노르에피네프린은 스트레스 반응, 집중력, 에너지 수준 조절에 관여하며, 노르에피네프린 수준이 낮으면 우울증 및 주의력 결핍을 야기하며, 높은 수준은 불안과 연관된다. GABA 또한 정신건강에서 중요한 역할을 하는데 이는 신경 활동 억제를 통해 뇌의 흥분상태를 안정화하는 기능을 한다. GABA 수치가 낮으면 불안장애, 수면장애, 발작 등의 문제가 발생할 수 있다. 글루탐산은 주요 흥분성 신경전달물질로 학습과 기억에 관여하고, 과도한 글루탐산은 조현병과 같은 신경정신질환과 관련이 있으며, 너무 낮으면 인지 저하와 관련이 있다. 엔도르핀은 통증 완화 및 긍정적인 감정을 유발하지만 낮은 엔도르핀 수치는 우울증과 연관이 될 수 있다.